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6 de Octubre, 2006

Metchnikoff, la fagocitocis y la inmunidad celular

Por rubgargar - 6 de Octubre, 2006, 21:41, Categoría: CONTANDO SE LLEGA A ROMA

"La Naturaleza nos ha proporcionado...un medio natural de devorar y destruir todos los gérmenes de las enfermedades.
En el fondo, existe solamente un tratamiento científico genuino para todas las enfermedades, y consiste en estimular los fagocitos."
George Bernard Shaw, en "El dilema del Doctor", (1911).

            

1. METCHNIKOFF Y LA TEORIA FAGOCITICA DE LA INMUNIDAD.
La
s décadas de 1880 y 1890 representan un período sumamente fructífero en el desarrollo de la Inmunología, período en el cual se hacen los descubrimientos fundamentales y se sientan las bases científicas de esta disciplina. Uno de los factores más importantes en estimular ese desarrollo lo constituyó la formulación de la teoría celular o fagocítica de la inmunidad, la cual representó el intento más coherente de explicar la resistencia del organismo hacia los agentes infecciosos. La teoría fue formulada en 1883 por Elie Metchnikoff. En sus comienzos, esta teoría significó una contribución dirigida fundamentalmente hacia el campo de la Patología general, específicamente en el tópico de la inflamación, y no en el área del conocimiento inmunológico, cuyos fundamentos habían sido establecidos por Pasteur sólo 4 años antes.
Metchnikoff se inspiró en parte en los conceptos de Rudolf Virchow, quien 25 años antes (en 1858) había establecido que toda enfermedad está basada en el trastorno o malfuncionamiento de determinados grupos de células de un organismo. Virchow retaba así un concepto prevalente desde 20 siglos atrás, según el cual y de acuerdo con las enseñanzas de Hipócrates, Celsus y Galeno, toda enfermedad era considerada como el resultado de un desequilibrio cuantitativo o cualitativo en los cuatro humores vitales del organismo: sangre, flema, bilis negra y bilis amarilla.
¿Quién era Metchnikoff? Elie (en ruso, Ilya) Metchnikoff había nacido en 1845 en Ivanovka,
provincia rusa de Jarkov, y a los 19 años ya se había graduado en Ciencias Naturales en la Universidad de Jarkov, siendo la zoología su interés fundamental. Luego de graduarse trabajó durante 3 años (1864 a 1867) en diferentes laboratorios de Rusia, Alemania e Italia, en ninguno de los cuales llegó a adaptarse, a pesar de haber completado varios trabajos sobre la embriología comparada de los invertebrados. Durante este período se familiarizó con los trabajos de Charles Darwin y se transformó en un ferviente darwinista, lo cual se va a ver representado en cierta forma en su teoría. Al regresar a Rusia en 1867, y como producto de sus anteriores trabajos, logró obtener un doctorado de la Universidad de San Petersburgo (en la actualidad, Leningrado). A los 22 años ya era profesor de Zoología de la Universidad de Odesa, en Ucrania, a orillas del Mar Negro, la cual por su ubicación costera le era muy conveniente para sus estudios de la biología de los invertebrados marinos. Allí su actividad de investigación fue sumamente productiva, lo cual le ganó una bien merecida reputación en los círculos zoológicos. Sin embargo, el ambiente académico e intelectual nunca le llegó a satisfacer y finalmente renunció a su cargo en la Universidad. No obstante no poseer una posición académica. Metchnikoff continuó sus estudios zoológicos, subvencionado por la herencia de su esposa. En 1882, los Metchnikoff se trasladaron a Mesina, en la región nororiental de Sicilia, un sitio adecuado para sus investigaciones y donde se estableció un pequeño laboratorio. En este ambiente se generaría el germen de la teoría fagocítica. Años después, Metchnikoff describió el evento de la manera siguiente: "Me encontraba descansando del embrollo que había conducido a mi renuncia de la Universidad [de Odesa], y a la vez estaba trabajando ardientemente en ese maravilloso sitio que es el estrecho de Mesina."
"Un día en el cual toda la familia había ido al circo a presenciar la actuación de unos monos; yo me quedé en casa con mi microscopio, observando la actividad de las células móviles de una larva transparente de estrella de mar, cuando de repente una nueva idea me vino a la cabeza. Se me ocurrió que células similares deben funcionar para proteger al organismo de intrusos dañinos. Pensé que si mi idea era correcta, una espina introducida en la larva de estrella de mar, se encontraría en poco tiempo rodeada de células móviles en la misma forma que se observa en un hombre que se ha pinchado el dedo con una espina. Dicho y hecho. Había en nuestra casa un pequeño jardín, en el cual unos días antes habíamos organizado para los niños un árbol de navidad en un pequeño naranjo tangerino; tomé varias espinas del
naranjo, que de inmediato introduje bajo la piel de algunas maravillosas larvas que eran transparentes como el agua. Muy nervioso, no dormí durante todo la noche, esperando por los resultados de mi experimento. En la mañana muy temprano, descubrí con alegría que el mismo había sido totalmente exitoso." …"Este experimento constituyó la base de la teoría fagocítica a la cual dediqué los siguientes 25 años de mi vida."
2. DESARROLLO DE
LA TEORIA FAGOCITICA.
Metchnikof
f, quien era dado a hacer grandes especulaciones a partir de simples experimentos,
concluyó que la base de la inflamación en todas las especies animales era la reacción celular, y que la reacción vascular y nerviosa que la acompañan, sólo eran de importancia secundaria. Además, teorizó que esta reacción celular por él observada, constituida fundamentalmente por células migratorias, era la principal defensa del organismo contra las infecciones bacterianas. Estas ideas fueron discutidas en Mesina, con los  famosos científicos alemanes, Nikolaus Kleinenberg y Rudolf Virchow, quienes quedaron bien impresionados y le recomendaron su publicación. A su vez ;le aconsejaron proceder con suma precaución, puesto que los patólogos de la época no creían en el papel protector de la inflamación.
En 1883 apareció la teoría publicada en la Revista del instituto de Zoología de Viena,   dirigida por su amigo Carl Claus. En dicha publicación, acuñó el término fagocito (del griego phagein, comer y kytos, célula), para referirse a las células migratorias capaces de digerir elementos extraños e involucradas en las reacciones de defensa del organismo, y fagocitosis, para el proceso de ingestión y destrucción intracelular de bacterias.
De regreso a Rusia, Metchnikoff se dedicó a buscar un modelo experimental que le permitiera
demostrar la validez de su teoría, encontrando que una enfermedad micótica del conocido crustáceo Daphnia magna era perfectamente adecuada. Los primeros resultados con este modelo fueron publicados en 1884 en la revista de patología dirigida por Rudolf Virchow con el título "Una enfermedad micótica de las Daphnias, una contribución a la teoría de la lucha de los fagocitos contra gérmenes patógenos".
Es importante mencionar que la ingestión de partículas por células había sido observada
previamente por Ernst Haeckel en 1862, quien en su monografía sobre las radiolarias, menciona haber observado la ingestión de partículas colorantes por leucocitos. El mismo Metchnikoff en 1865 había estudiado la digestión intracelular de partículas en gusanos del género Fabricia, comparándola con la forma de digestión que ocurre en ciertos protozoarios, tales como las amibas, y en 1880 publicó un artículo sobre la digestión intracelular en los celenterados. Pos su parte, T. Langhans en 1870, describió la presencia de leucocitos repletos de glóbulos rojos, en focos hemorrágicos. Otros investigadores, entre ellos Felix Victor
Birch-Hirschfield en 1872, Peter Ludwig Panum en 1874, Robert Koch en 1876 y K. Roser en 1881, habían observado en animales infectados con ántrax, leucocitos que contenían en su interior bacilos.La significación de estas observaciones no fue explorada, a pesar de que tanto Panum como Roser, habían sugerido que este fenómeno podría representar un mecanismo puesto en acción por el organismo para destruir los microbios. La aparición de la teoría fagocítica representó un fuerte reto a los dogmas existentes sobre el fenómeno de la inflamación, el cual era considerado por la gran mayoría de los patólogos y médicos como
una reacción dañina para el organismo. Además, se pensaba que las células fagocíticas presentes en reacciones inflamatorias inducidas por bacterias, aunque podían ingerirlas, lejos de destruirlas, lo que hacían era favorecer su diseminación.
Además de sus estudios con los invertebrados del género Daphnia, Metchnikoff posteriormente
realizó estudios en mamíferos, en los cuales comparó la fagocitosis del Bacilus anthracis en animales vacunados y no vacunados, pudiendo demostrar hacia 1884 que los glóbulos blancos o leucocitos de animales vacunados y por tanto resistentes a la infección antrácica presentan una fagocitosis mucho más activa que los leucocitos de animales sensibles a la infección (no vacunados). Así pues, Metchnikoff encontró numerosas evidencias que indicaban que la inflamación, con la presencia de fagocitos, era un proceso útil al organismo en su lucha contra la enfermedad. Hacia 1887, Metchnikoff estaba convencido de que en la inflamación lo más importante era la presencia de fagocitos, usando como leitmotiv la frase "No hay inflamación sin fagocitos", en cierta forma una sustitución de la frase acuñada años antes por Julius
Cohnheim de que "no hay inflamación sin vasos sanguíneos". En esta misma época, Metchnikoff utilizó los términos macrófagos y micrófagos para diferentes tipos de fagocitos.

3. OBJECIONES Y DEFENSA.
Como lo había previsto Virchow, la publicación de la teoría celular de la inmunidad generó severos ataques y objeciones cada vez más fuertes, estableciéndose una controversia que duraría varios años. Inicialmente muchas de estas objeciones no tenían una base experimental adecuada y se basaba  fundamentalmente en observaciones en las cuales se demostraba que los fagocitos eran incapaces de ingerir un determinado microorganismo, o si lo ingerían no eran capaces de destruirlo; o que los fagocitos no eran defensores del organismo sino meros "limpiadores o recolectores de desperdicios" que solo ingerían bacterias muertas. Para responder a cada una de esas objeciones, Metchnikoff diseño experimentos que
demostraban claramente que los fagocitos sí podían ingerir y digerir microbios. Es interesante destacar que la totalidad de estas objeciones se iniciaron en Alemania con Paul von
Baugmarten en Berlín, y fue seguida por otros reconocidos patólogos tales como H. Bitter, Christmas- Dirckinck, E. Ziegler, Georg Gotinga, Carl Weigert en Breslau, y Franck en Friedrichsheim, quienes formaron una especie de cruzada anticelularista. En algunas oportunidades, las críticas eran tan agresivas y hostiles que algunos renombrados investigadores como Baumgarten llegaron a negar la existencia del fenómeno de
la fagocitosis y a sostener que los resultados de Metchnikoff eran más el producto de su imaginación que de una observación objetiva de los hechos, mientras que Richard Julius Petri, uno de los asistentes de Koch, llegó a considerar la teoría fagocítica como "un cuento oriental originado en la mente de un cosaco". Entre los germanos que defendieron la teoría se encontraban Hess en Heidelberg, Hugo Ribbert en Bonn, y Hans
Buchner en Munich. Otros celularistas fueron Nikolai Fyodorovich Gamaleia, en Rusia, Guido Banti en Italia, y Carl Gamus en Viena. Francia toda era celularista, mientras que en Inglaterra, la mayoría de los científicos se mantuvo neutral en la controversia, con excepción de Sir Joseph Lister, en Londres, quien frecuentemente mencionaba que sus teorías sobre la antisepsia tenían una deuda importante con Metchnikoff.
4. METCHNIKOFF EN EL INSTITUTO PASTEUR.
En 1885, después que Pasteur se anotó un éxito con el tratamiento antirrábico en humanos, el
gobierno de la ciudad de Odesa decidió crear un instituto bacteriológico destinado a la preparación de vacunas. Metchnikoff fue nombrado director, siendo su asistente, Nicolai Fiedorovich Gamaleia, uno de sus antiguos estudiantes y quien fue enviado a Francia a estudiar la técnica de preparación de vacunas. Sin embargo, la actividad del Instituto resultó un fracaso y finalmente Metchnikoff renunció, abandonando Rusia en 1888. Se dirigió a Francia, donde Pasteur le ofreció la dirección del laboratorio de anatomía microscópica
en el recién construido Instituto Pasteur, del cual llegaría a ser director asistente. Allí inicialmente se dedicó a verificar, consolidar y extender la defensa de su teoría fagocítica, la cual era atacada desde diversos ángulos. Su nueva situación en París le permitió asistir a todos los Congresos Internacionales de Higiene que se habían iniciado en Viena en 1887, y que se repetirían en Berlín en 1890, en Londres en 1891, en Budapest en 1894, en Moscú en 1897, en Madrid en 1898 y en París en 1900, y en los cuales solía defender ardientemente su teoría de los fagocitos. Años más tarde, Emile Roux, del Instituto Pasteur, describiría la
actuación de Metchnikoff en el Congreso de Budapest, en los siguientes términos:
"Lo recuerdo ahora, discutiendo con sus adversarios, en el Congreso de Budapest de 1894... donde sus palabras y sus irresistibles argumentos provocaron el aplauso de la audiencia. Las nuevas evidencias, que al principio parecían contradecir la teoría fagocítica, ahora coincidían con ella. Era suficientemente explícita para reconciliar los defensores de la teoría humoral con los partisanos de la teoría celular."
En 1891, Metcnikoff recopiló todos sus resultados e ideas en un libro titulado "Patología Comparada de la Inflamación", en el cual formalizaba su teoría y presentaba en detalle su desarrollo evolutivo. Eventualmente comenzaron a aparecer trabajos bien fundamentados en los cuales se demostraba que existían en la sangre factores no celulares que eran importantes en los fenómenos de inmunidad y que desembocarían en el descubrimiento de los anticuerpos y del sistema del complemento. Estos nuevos resultados permitieron a los anticelularistas formular la teoría humoral de la inmunidad en oposición a la teoría celular de Metchnikoff. Esta nueva teoría sostenía que la defensa del organismo contra los microbios dependía fundamentalmente de las propiedades químicas de la sangre y de otros líquidos del organismo, y que la contribución de los elementos celulares al mecanismo de defensa era inexistente, o cuando más, de poca importancia.

Fundamental dentro de la controversia inmunidad celular vs inmunidad humoral fue el
descubrimiento de Emil Behring y Shibasaburo Kitasato en 1890 de la producción de anticuerpos (antitoxinas) como mecanismo de resistencia en casos de difteria y tétanos, y la subsecuente aplicación de este descubrimiento para el tratamiento de dichas enfermedades mediante el uso de antisueros. Esto constituyó un duro golpe para la teoría celular, así como también una serie de descubrimientos que se sucedieron a lo largo de la década de 1890 relativos a la función e interrelación de antígenos, anticuerpos y complemento, y cuya importancia en el desarrollo de la Inmunología fue fundamental. Durante esta década,
el estudio de los componentes humorales de la inmunidad representó el principal objetivo de la investigación inmunológica. A pesar de que Metchnikoff esgrimió nuevas evidencias en favor de su teoría, ésta poco a poco perdió terreno en favor de la teoría humoral, mediante la cual podían explicarse la mayoría de las observaciones reportadas sobre los fenómenos de la inmunidad natural y adquirida. Durante el Congreso Internacional de Higiene de 1891 en Londres, los humoralistas aceptaron la existencia del fenómeno de fagocitosis aunque insistían en que su importancia en la inmunidad era insignificante en comparación con la
importancia de los factores humorales. En el mismo Instituto Pasteur, principal bastión de los celularistas, se presentaron evidencias que en cierta forma favorecían la posición de los humoralistas. Así, por ejemplo, Jules Bordet, quien trabajaba bajo la supervisión de Metchnikoff, en 1890 describió la actividad bacteriolítica del suero, y Emile Roux en 1894 presentó ante el Congreso Internacional de Higiene en Budapest sus resultados con el uso de la antitoxina diftérica en niños.
Hacia finales de la década de 1890 el interés de la comunidad científica interesada en la inmunidad se había centrado en la función de los anticuerpos, mientras que el estudio de la actividad de los fagotitos ocupaba un lugar subordinado. En 1899, Gamaleia, un antiguo asociado de Metchnikoff en Odesa y defensor de la teoría celular resumió esta situación en su texto de Bacteriología:
"Los esfuerzos para explicar la inmunidad mediante la teoría fagocitica han sido sólo una serie de desencantos. El descubrimiento de las vacunas químicas fue su primera derrota. La segunda fue el descubrimiento de las propiedades bactericidas de la sangre, una evidencia rechazada durante largo tiempo por los defensores de la fagocitosis. Luego vinieron las antitoxinas y la seroterapia, las cuales pusieron a la teoría fagocítica fuera del interés científico."
5. NUEVAS DEFENSAS DE
LA TEORIA FAGOCITICA.
Par
a Metchnikoff, un intento final de recuperar el terreno perdido, aunque sin mucho éxito, lo
representó la publicación en 1901 de su famoso libro "Inmunidad en las Enfermedades Infecciosas" (título original" "Immunité dans les maladies infectieuses"). El objetivo del libro, según lo declaraba Metchnikoff en el prefacio, era el de condensar todos los hechos conocidos sobre los fagocitos, la fagocitosis y el papel que desempeñan en la inmunidad, ya que estaba convencido que la principal razón por la cual su teoría no era ampliamente aceptada era que existía un conocimiento insuficiente y una inadecuada interpretación de la misma en la mayor parte de los interesados en el estudio de la inmunidad y en la profesión médica en
general. Esta obra representa una de las primeras monografías dedicadas por entero al estudio del fenómeno inmunitario y es considerada como una obra clásica en el desarrollo de la Ciencia. El último capítulo representa un resumen del conocimiento inmunológico existente para la época y el penúltimo es una revisión histórica del desarrollo de la ciencia de la inmunidad hasta ese momento. en este libro, Metchnikoff reconoce la importancia de los componentes humorales de la inmunidad, especialmente de las antitoxinas. Al analizar el origen de estas sustancias, postula que ellas son producidas por los macrófagos, una idea que va a prevalecer hasta mediados del s. XX, y que representa la primera hipótesis sobre el
origen celular de los anticuerpos. En cierta forma fue un intento de reconciliar las teorías celular y humoral de la inmunidad.
En este libro la inmunidad fue analizada desde un punto de vista evolutivo. Allí estableció que la complejidad de los mecanismos inmunitarios en los organismos superiores es el resultado de una selección natural, de manera que sólo las especies que evolutivamente logran mejorar sus mecanismos defensivos serán las más aptas para sobrevivir, en lo cual puede notarse claramente la influencia de Darwin. Así, la fagocitosis sería el más antiguo de los mecanismos de la inmunidad, mientras que la capacidad de producir anticuerpos sería una adquisición evolutivamente más reciente. Aunque el libro cumplió su objetivo, es decir,
explicar claramente el origen, la naturaleza y el alcance de la fagocitosis, los críticos y oponentes de la teoría no quedaron convencidos, fundamentalmente porque las diferentes observaciones sobre la inmunidad eran explicadas mejor por la teoría humoral. Así pues, esta victoria humoralista tuvo como consecuencia la relegación de los estudios sobre la
inmunidad celular durante más de 50 años, con excepción de algunas investigaciones aisladas sobre el papel de las células en los fenómenos inmunitarios. Va a ser a finales de la década de 1950 cuando resurge el interés en los aspectos celulares de la inmunidad, con los linfocitos ocupando ahora el rol central.

6. INTEGRACION DE LAS DOCTRINAS HUMORAL Y CELULAR.
A pesar de la clara división creada por la controversia entre humoralistas y celularistas, algunos
investigadores de la inmunidad sostenían el concepto de que podría existir una teoría alterna según la cual los conceptos humorales y celulares no eran excluyentes sino que se complementaban. Entre estos investigadores se puede mencionar al químico y bacteriólogo inglés Ernest Hanbury Hankin, quien postuló la teoría de los alexocitos, expuesta entre 1890 y 1893, según la cual las sustancias bactericidas de la sangre (alexinas) eran el producto de los leucocitos. En 1894 Jean-Baptiste Denys y J. Havet, de Lovaina (Bélgica), demostraron que el suero canino tiene frecuentemente menor poder bactericida que la sangre completa del mismo animal, especialmente para bacterias tales como el Bacillus coli, el Bacillus subtilis, y los estafilococos. Este mayor poder bactericida de la sangre completa se debía, según estos autores, a la presencia de los leucocitos. En base a lo anterior, ellos postularon que los leucocitos y los componentes humorales de la sangre actuaban en conjunto para generar una actividad bactericida, aunque el grado de colaboración variaba con la especie animal y con las bacterias utilizadas. Denys y sus discípulos J. Leclef y L. Marchand, estudiaron extensamente estos mecanismos. E;l trabajo de otros investigadores demostró posteriormente que extractos de leucocitos eran una fuente de alexina más activa que la del suero.
A pesar de estos trabajos, la relación existente entre los fagocitos y las sustancias bactericidas de la sangre no había sido clarificada, y la función de los fagocitos como mecanismo de la inmunidad era considerada poco importante por la comunidad biomédica de la época.
En 1903, una nueva teoría fue postulada por Almroth Edward Wright y Stewart Ranken Douglas, del Hospital Santa María, en Londres, Inglaterra, según la cual, tanto los leucocitos como los anticuerpos (opsoninas) son igualmente importantes como mecanismo de defensa. Más aún, ambos componentes actúan en concierto, en forma tal que las opsoninas en alguna forma alteran o modifican a los microbios, los cuales son entonces fácil presa de los fagocitos. Nuevos resultados en favor de esta teoría fueron reportados por estos autores en 1904. Basados en esta hipótesis Wright y Douglas idearon un método para la cuantificación de la fagocitosis, el cual era usado dentro de un esquema terapéutico basado en la administración de autovacunas durante el curso de procesos infecciosos. Por sus contribuciones en el campo de la inmunidad, Almroth Wright fue elevado a la dignidad de caballero en 1906. En 1909 Sir Almroth Wright publicó un libro titulado "Estudios sobre la inmunización y su aplicación al diagnóstico y tratamiento de las infecciones bacterianas", donde recogía su vasta experiencia
en esa área. Este tipo de tratamiento se popularizó tanto en la Inglaterra de comienzos del s. XX que George Bernard Shaw, el famoso y sarcástico dramaturgo irlandés, lo usó como tema de su comedia (que él consideraba una tragedia) "El dilema del doctor" ("The Doctor's Dilemma"), la cual fue puesta en escena por primera vez en 1906 y publicada en 1911. El prefacio de la obra, casi tan extenso como la obra misma, está dedicado a hacer un análisis en el estilo peculiar de Shaw, del ambiente médico de la época, al cual critica acerbamente. De hecho, Shaw consideraba su obra como un pretexto para escribir el prefacio. Allí dice:
"...será evidente para todos los expertos que mi obra no hubiera podido ser escrita sin la existencia del trabajo hecho por Sir Almroth Wright en la teoría y práctica de obtener inmunización contra enfermedades bacterianas mediante la inoculación de "vacunas" preparadas a partir de las bacterias del mismo enfermo, una práctica denominada incorrectamente vacunoterapia (no hay ninguna vacuna en ello), aparentemente porque es lo que una vacunación debería ser y no es. Hasta que Sir Almroth Wright, siguiendo uno de los más sugestivos romances biológicos de Metchnikoff, descubrió que los glóbulos blancos o fagocitos atacan y devoran para nosotros los gérmenes de las enfermedades, solamente cuando aderezamos apetitosamente tales gérmenes con una salsa natural que Sir Almroth Wright denominó opsonina, y que nuestra producción de este condimento continuamente aumenta y disminuye rítmicamente desde cero hasta su mayor eficiencia, nadie ha sido capaz de explicar porqué los diferentes sueros que de tiempo en tiempo han sido introducidos en la práctica médica, diciéndose que han efectuado curas maravillosas, producen horribles estragos en algunos infortunados pacientes, que tienen que ser retirados apresuradamente. La cantidad de mentiras que han sido necesarias inventar para salvar el crédito de la inoculación [de esos sueros] ha sido prodigiosa."
"Esta situación se solucionó cuando Sir Almroth Wright descubrió que si se inoculan paciente con gérmenes patógenos en el momento en que su capacidad de cocinarlos o de consumirlos a través de los fagocitos estaba alcanzando su mínimo nivel, uno podría hacerle mucho daño al paciente y quizás matarlo, mientras que si uno hacía precisamente la misma inoculación cuando el poder de cocer los gérmenes estaba alcanzando uno de sus periódicos climaxes, uno estimularía esa capacidad aún más y produciría justamente el resultado opuesto. Y él inventó una técnica para determinar en qué fase el paciente se encontraba en determinado momento. Las dramáticas posibilidades de este descubrimiento o invención se pueden encontrar en mi drama." Sin embargo, a pesar del gran interés generado por la teoría de las opsoninas, las técnicas de cuantificación de la fagocitosis en la práctica resultaron difíciles de reproducir y de interpretar, por lo cual fue duramente criticada por muchos investigadores, y finalmente fue abandonada. Puede decirse que este episodio representó la sepultura de la teoría fagocítica o celular de la inmunidad, la cual sin embargo, renacería varias décadas más tarde aunque en un nuevo contexto.
7. KOCH Y
LA REACCION TUBERCULINICA.
E
n 1890 se describió un fenómeno sumamente importante, que aunque no se exploró
profundamente al principio, va a ser considerado posteriormente como el antecedente más importante de la nueva inmunología celular que se iniciará en la década de 1940. Este fenómeno es la reacción tuberculínica, conocida también con el nombre de reacción de hipersensibilidad tardía, fenómeno de Koch o alergia bacteriana. El descubrimiento de este fenómeno se realizó como producto de las investigaciones de Robert Koch sobre la patogénesis, diagnóstico y tratamiento de la tuberculosis. En la segunda mitad del siglo XIX,
esta enfermedad, conocida también como la "peste blanca", era la causante de alrededor del 15% de todas las muertes en Europa, y alrededor del 33% entre los adultos jóvenes.
Robert Koch había recibido su título de médico en 1866 en al famosa Universidad de Gotinga, del reino de Hanover (actualmente Alemania Occidental). Luego de ejercer su profesión en varias pequeñas ciudades alemanas y de alistarse como cirujano militar durante la guerra franco-prusiana, finalmente consiguió una posición como médico de distrito en el hospital de la ciudad de Wollstein. Para aliviar la monotonía del ejercicio médico, Koch improvisó un laboratorio casero, compuesto por un microscopio, un microtomo y un pequeño incubador. Allí inició en forma de aficionado sus estudios de bacteriología, haciendo cultivos de bacterias en rodajas de papa, según la técnica recomendada por Ferdinand Cohn, botanista y bacteriólogo prusiano de la Universidad de Breslau (la actual Wroclaw, en Polonia) y uno de los
fundadores de la bacteriología.
En 1873, Koch inició sus estudios sobre el ántrax o carbunco, enfermedad que era frecuente en su zona de influencia, tanto en animales como en el hombre. En 2 años de trabajo, Koch descubrió el germen causante de la enfermedad, el Bacillus anthracis, y estableció su ciclo de vida, demostrando claramente que el bacilo puede permanecer por mucho tiempo bajo la forma de espora. Estos resultados fueron presentados, por invitación de Ferdinand Cohn, ante el plantel del Instituto de Patología de la Universidad de Breslau, cuyo director era el famoso patólogo Julius Conheiem. Se cuenta que éste quedó tan impresionado, que comentó:
"Considero que este es el descubrimiento más grande que se ha hecho en el campo de la
bacteriología y creo que en el futuro, el joven Koch continuará sorprendiéndonos y avergonzándonos con la brillantez de sus investigaciones." Luego de su exitosa presentación, Koch preparó rápidamente un manuscrito con sus resultados, "La etiología del ántrax basada en el ciclo de desarrollo del Bacillus anthracis", el cual fue publicado en 1876
en la revista "Contribuciones a la biología de las plantas", dirigida por Cohn. Este trabajo demostró por primera vez en forma clara y convincente, que una determinada bacteria era la causa de una enfermedad particular.
Entre 1876 y 1880, Koch continuó haciendo notables contribuciones a la bacteriología,
especialmente en relación con el desarrollo de cultivos puros de microorganismos y en la preparación del material para la observación microscópica. Para la mejor visualización de los gérmenes, Koch utilizó los colorantes de anilina, dados a conocer por Paul Ehrlich en 1875.
Siendo ahora reconocido como un científico de primer orden y contando con el apoyo de Ferdinand Cohn y Julius Cohnheim, Koch obtuvo en 1880 una posición en Berlín, en la Oficina o Departamento de Sanidad (Gesundheitsamt) del gobierno alemán. Allí estableció un laboratorio de bacteriología, contando con la asistencia de varios colaboradores, entre ellos Friedrich Loeffler y Georg Gaffky. A partir de 1881, Koch concentró sus esfuerzos en el estudio de la tuberculosis, con el propósito de identificar, aislar y crecer el germen causal. En el transcurso de ese año pudo lograr su objetivo, y en marzo de 1882, anunció ante la Sociedad Fisiológica de Berlín sus resultados preliminares, los cuales fueron recibidos con gran entusiasmo. Dos años más tarde apareció su célebre y extenso artículo "La etiología de
la tuberculosis", en el cual, en su estilo preciso y detallado, dejaba totalmente aclarado el problema en cuestión, tanto en estudios clínicos como experimentales. A este respecto, logró transmitir la enfermedad del hombre al cobayo, con el objeto de estudiar su evolución en el laboratorio.
En uno de sus experimentos, Koch inyectó una dosis de bacilo tuberculoso en cobayos por vía
subcutánea y observó que 10 a 14 días después, en el sitio de la inoculación se formaba una induración o nódulo que luego se ulceraba; posteriormente los bacilos se diseminaban hacia los ganglios linfáticos cercanos, los cuales aumentaban de tamaño, se necrosaban y ulceraban. Cuatro a 6 semanas más tarde, cuando a dichos animales se les administraba una segunda dosis de bacilos en otro sitio, se producía una reacción acelerada caracterizada por la aparición en 2 O 3 días de una nueva induración que se ulceraba rápidamente, pero que sanaba en poco tiempo; por otra parte, los ganglios linfáticos cercanos al nuevo sitio de inoculación permanecían libres de infección, indicando la no diseminación de los nuevos bacilos inyectados.
Un año después del descubrimiento del bacilo de la tuberculosis, Koch se encargó de la recién
creada cátedra de higiene en la Universidad de Berlín, dejando a Gerog Gaffky en su antiguo puesto en el Departamento de Sanidad. En el nuevo centro se reunió una pléyade de jóvenes investigadores científicos que contribuirían extraordinariamente al desarrollo de la inmunología: Shibasaburo Kitasato, Emil Behring, Paul Ehrlich, Richard Pfeiffer, Julius Uhlenhuth y August Wasserman, entre otros. Concentrándose ahora en la búsqueda de una cura para la tuberculosis, Koch demostró que la reacción del organismo ante la administración secundaria de bacilos tuberculosos podía ser inducida también por la inyección de bacilos muertos o de material obtenido de los cultivos en los cuales se crecía el bacilo. Este producto fue originalmente conocido como "linfa" y luego bautizado en 1890 con el nombre de
"tuberculina". El material proteico obtenido a partir de los medio de cultivo del bacilo tuberculoso mediante el proceso de autoclavado, filtración, concentración y finalmente precipitación con ácido tricloroacético o sulfato de amonio se denominó "derivado proteico purificado" o PPD (Puirified Protein Derivative), el cual también era capaz de inducir la reacción secundaria ya descrita. Inicialmente se pensó que la reacción tuberculínica representaba fundamentalmente una reacción de defensa o resistencia del organismo, y en base a esta interpretación Koch inició la administración de tuberculina como medida terapéutica en animales de laboratorio, con la idea de incrementarles el estado de inmunidad. Los primeros resultados fueron satisfactorios, y en consecuencia, Koch anunció, durante el 10o
Congreso Internacional de Medicina, celebrado en Berlín en 1890, que había encontrado una sustancia capaz de inhibir el crecimiento del bacilo de la tuberculosis en cultivos y en animales de laboratorio. Esta sustancia, cuando se inyectaba en cobayos normales, los hacía resistentes a la infección, y en animales enfermos, detenía el avance de la enfermedad. Las primeras pruebas en humanos fueron reportadas 3 meses más tarde en el Semanario Médico Alemán.
Una vez que se conocieron estos resultados pacientes tuberculosos de todo el mundo fluyeron a Berlín en búsqueda de este tratamiento, el cual había sido puesto a disposición de todos los médicos berlineses. A pesar de las recomendaciones de Koch, el tratamiento fue administrado
indiscriminadamente,lo cual resultó en un desastre rotundo, debido a que un elevado porcentaje de los individuos tratados presentaron agravamiento de los síntomas de la enfermedad, acompañados de diseminación de la infección, y en ocasiones reacciones fatales inmediatas. Al año siguiente, una evaluación más extensa y mejor controlada del efecto de la tuberculina, demostró que ésta era ineficaz como agente terapéutico, y su uso como tal fue abandonado progresivamente.
En 1891, en vista del gran esfuerzo requerido para cumplir con sus labores docentes y de
investigación en la Universidad de Berlín, y a pesar del fracaso con la tuberculina, se creó para Koch el Instituto De Enfermedades Infecciosas, del cual sería su director hasta 1904, y cuyo plantel estuvo inicialmente formado por el grupo de sus colaboradores del instituto de Higiene. En este nuevo centro, y aliviado de la carga docente, Koch continuó sus estudios sobre una posible cura para la tuberculosis por medios inmunoterapéuticos, pero sin ningún éxito. Paralelamente, se interesó por otras enfermedades humanas y veterinarias, tales como la lepra, la malaria, la morriña, la peste bubónica, la surra, etc., a cuyo conocimiento hizo contribuciones importantes. Así, por ejemplo, en 1896, por invitación del gobierno
británico, Koch se dirigió a Ciudad del Cabo, en Africa del Sur, donde pudo controlar una epidemia de morriña con métodos inmunológicos.
En 1905, Koch recibió el premio Nobel en Fisiología o Medicina por sus contribuciones al estudio de la tuberculosis. Otros honores le fueron concedidos, incluyendo su elevación al rango de "Exzellenz".
Debido al fracaso de la tuberculina, pocos estudios se van a realizar en los años subsiguientes
sobre el mecanismo de la reacción tuberculínica, hasta los experimentos de Merrill Chase y Karl Landsteiner en 1945, los cuales van a sentar las bases para el nuevo desarrollo de la Inmunología celular. Sin embargo, es importante mencionar que el descubrimiento de la reacción tuberculínica proveyó un sistema sencillo, práctico y específico para la detección de personas infectadas con el bacilo tuberculoso pero que no presentaban síntomas de la enfermedad, permitiendo por tanto el establecimiento de medidas de control epidemiológico. Fue Clemens von Pirquet quien primero demostró que la prueba de la tuberculina podía ser
realizada intradérmicamente y quien sugirió que una reacción positiva era suficiente criterio para establecer el diagnóstico de tuberculosis.*

* Actualmente esto no es aceptado. Nota del editor

cea.ivic.ve/topicoinmunologia/CAP 06.oei.pdf -

 

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